Mass Effect 3 to finalna odsłona trylogii science-fiction opowiadającej o przygodach komandora Sheparda. Gra łączy akcję i elementy RPG oraz przenosi nas ponownie w odległą przyszłość. Historia rozpoczyna się na Ziemi, gdzie znany z dwóch poprzednich odsłon Shepard jest sądzony za czyny, których dopuścił się by odbić doktor Kenson z rąk Batarian. edną z rozpraw przerywa inwazja prastarej rasy Żniwiarzy na naszą planetę. W prologu udaje nam się uciec na pokład statku Normandia i rozpoczynamy gromadzenie sojuszników do wielkiej bitwy z najeźdźcami, mając na uwadze fakt, iż stawką jest tym razem przetrwanie całego gatunku ludzkiego. 
Kampanię możemy rozpocząć na dwa sposoby - tworząc zupełnie nowego bohatera lub wczytując zapisany stan gry z dwóch poprzednich odsłon cyklu. W tym drugim przypadku możemy liczyć nie tylko na zachowanie odblokowanych cech postaci, ale również na przeniesienie do nowego uniwersum informacji na temat wszystkich podjętych decyzji.
Właściwa rozgrywka stanowi połączenie eksploracji, rozwiązywania zadań oraz staczania walk. Duża część zabawy toczy się na Cytadeli, na której odwiedzamy między innymi wydzielony obszar Prezydium, port zarezerwowany dla uchodźców z atakowanych przez Żniwiarzy planet, czy też lokalny szpital. Nie zabrakło też podróży po galaktyce, w rezultacie czego możemy wybrać się między innymi na ojczyste planety krogan i asari, jak również zajrzeć do akademii, w której szkolone są osoby obdarzone biotycznymi zdolnościami, czy do klasztoru zamieszkiwanego przez siostry ardat-yakshi. Starcia z siłami wroga odbywają się w czasie rzeczywistym i przypominają gry akcji.
Uzbrojenie przypomina to z drugiej części cyklu i podzielono je na pięć grup, a mianowicie na karabiny szturmowe, karabiny snajperskie, pistolety maszynowe, strzelby oraz ciężkie pistolety. W trzeciej części kosmicznej sagi powróciła możliwość modyfikacji posiadanego arsenału. Każdą z zakupionych lub odnalezionych broni możemy wyposażyć w specjalne ulepszenia, gwarantujące między innymi zwiększony magazynek, usprawnioną szybkostrzelność, możliwość korzystania z celownika czy zadawanie większych obrażeń opancerzonym celom. Na uwagę zasługują też możliwość dobierania elementów pancerza oraz wpływ wagi ekwipunku na to jak szybko regenerują się moce danego członka drużyny.
Największą nowością w porównaniu do poprzednich odsłon cyklu jest wprowadzenie rozbudowanego trybu multiplayer o nazwie Galaktyczna Wojna, oferującego kooperacyjne zmagania dla maksymalnie czterech graczy. Co ciekawe, w trybie multiplayer niekoniecznie musimy sterować człowiekiem, bo możemy się też między innymi wcielić w reprezentanta rasy krogan, turian, quarian czy drellów. Głębi rozgrywce multiplayer dodaje system rozwoju postaci, w ramach którego zdobywamy nowe poziomy doświadczenia i ulepszamy uzbrojenie.