Mass Effect 3 to finalna odsłona trylogii science-fiction opowiadającej o przygodach komandora Sheparda. Gra łączy akcję i elementy RPG oraz przenosi nas ponownie w odległą przyszłość.

Historia rozpoczyna się na Ziemi, gdzie znany z dwóch poprzednich odsłon Shepard jest sądzony za czyny, których dopuścił się by odbić doktor Kenson z rąk Batarian (miało to miejsce w dodatku DLC Mass Effect 2: The Arrival). Jedną z rozpraw przerywa inwazja prastarej rasy Żniwiarzy na naszą planetę. W prologu udaje nam się uciec na pokład statku Normandia i rozpoczynamy gromadzenie sojuszników do wielkiej bitwy z najeźdźcami, mając na uwadze fakt, iż stawką jest tym razem przetrwanie całego gatunku ludzkiego. Równolegle zajmujemy się kompletowaniem załogii Normandii. W przygodach mogą nam towarzyszyć zarówno doskonale znane z poprzednich części postacie, takie jak Tali, Garrus, Liara, Kaiden czy Ashley, jak i zupełnie nowe osoby, wśród których znalazł się między innymi urodzony na Ziemi James Vega

Właściwa rozgrywka stanowi połączenie eksploracji, rozwiązywania zadań oraz staczania walk. Duża część zabawy toczy się na Cytadeli, na której odwiedzamy między innymi wydzielony obszar Prezydium, port zarezerwowany dla uchodźców z atakowanych przez Żniwiarzy planet, czy też lokalny szpital. Nie zabrakło też podróży po galaktyce, w rezultacie czego możemy wybrać się między innymi na ojczyste planety krogan i asari, jak również zajrzeć do akademii, w której szkolone są osoby obdarzone biotycznymi zdolnościami, czy do klasztoru zamieszkiwanego przez siostry ardat-yakshi. Starcia z siłami wroga odbywają się w czasie rzeczywistym i przypominają gry akcji. Tempo walk jest około 15% większe niż w Mass Effect 2, a całość doczekała się szeregu usprawnień. Shepard może teraz o wiele skuteczniej chować się i przemieszczać między zasłonami, robić przewroty, aby unikać ostrzału przeciwników i wyprowadzać silne ciosy w walce wręcz. Za sukcesy nagradzani jesteśmy punktami doświadczenia, które wydajemy następnie na rozwój umiejętności. Mimo ograniczenia liczby elementów RPG wrażenie kontroli nad kierunkiem, w którym rozwijał się będzie nasz bohater, jest silniejsze niż w poprzedniej części serii. Otrzymujemy bardziej złożone drzewka umiejętności, które dodatkowo zapewniają pewną swobodu w kwestii wyboru mocy.