Dwa lata po tym, jak Komandor Shepard odparł inwazję Żniwiarzy planujących zniszczenie całego organicznego życia, pojawia się nowe, tajemnicze niebezpieczeństwo. Na obrzeżach zbadanego kosmosu znikają całe ludzkie kolonie. By powstrzymać to przerażające zjawisko, Shepard musi współpracować z organizacją Cerberus – bezwzględną grupą walczącą o przetrwanie ludzkości.

Żeby podjąć próbę pokonania przerażającego wroga, Shepard musi zebrać elitarną drużynę i dowodzić najpotężniejszym statkiem kosmicznym, jaki kiedykolwiek zbudowano. Nawet wtedy wygląda to na misję samobójczą. Shepard zamierza jednak udowodnić, że tak nie jest.