Opisywana produkcja przenosi nas w odległą przyszłość, oferując możliwość eksploracji galaktyki zamieszkiwanej przez wiele inteligentnych ras. Akcja kontynuacji rozgrywa się dwa lata po wydarzeniach z pierwszej części serii, a więc w roku 2185. Po raz kolejny wcielamy się w postać komandora Sheparda, który po pomyślnym odparciu inwazji Żniwiarzy musi stawić czoła nowemu niebezpieczeństwu. Okazuje się mianowicie, że z obrzeży wszechświata stopniowo znikają ludzkie kolonie. Główna postać zmuszona zostaje do sprzymierzenia się z bezwzględną organizacją Cerberus i wyrusza na samobójczą misję celem zbadania przyczyn utraty wspomnianych planet.

Grę możemy rozpocząć na dwa sposoby, a mianowicie od utworzenia zupełnie nowego bohatera lub od załadowania zapisanego stanu gry z pierwszego Mass Effecta. W tym drugim przypadku możemy liczyć nie tylko na zachowanie odblokowanych cech postaci, ale również na przeniesienie do nowego uniwersum informacji na temat wszystkich podjętych wcześniej decyzji. To z kolei może mieć znaczący wpływ na przebieg rozgrywki. Dla przykładu, osobnik, któremu poprzednio udzieliliśmy pomocy, może się nam teraz próbować jakoś odwdzięczyć. Główna postać nie jest zmuszona do badania świata gry w pojedynkę, gdyż wzorem pierwszej części możemy dowodzić maksymalnie trzyoosobową drużyną, dobierając sobie pomocników w zależności od upodobań, klasy, umiejętności czy charakterystyki wykonywanej aktualnie misji. W Mass Effect 2 przewodzimy zarówno osobistościom znanym fanom serii (m.in. Tali'Zorah), jak i zupełnie nowym postaciom (m.in. Samara i Thane).

W opisywanym sequelu jeszcze większy nacisk położono na konieczność staczania efektownych walk. Do naszej dyspozycji tym razem oddano około dwudziestu klas broni, jak również wiele interesujących mocy biotycznych, których umiejętny dobór pozwala na odnoszenie kolejnych zwycięstw. W stosunku do pierwszej części poprawiono systemy odpowiedzialne za celowanie i wydawanie poleceń członkom drużyny, jak również dodano bardziej rozbudowany mechanizm zadawania obrażeń (możliwość pozbawiania wroga kończyń, okaleczania go czy oślepiania strzałem w głowę). Rozgrywka nie opiera się jednak wyłącznie na walce, gdyż usprawnień doczekały się także liczne rozmowy z postaciami niezależnymi. Umiejętny dobór kwestii dialogowych w połączeniu ze skorzystaniem z osobistego uroku czy funkcji zastraszenia może teraz doprowadzić do jeszcze ciekawszych rozwiązań.

Do przemieszczania się pomiędzy głównymi lokacjami nadal używamy statku kosmicznego, wybierając kolejne miejsca docelowe bezpośrednio z mapy galaktyki. W dalszym ciągu możliwe jest badanie mniej ważnych planet w poszukiwaniu ciekawych znalezisk czy minerałów, choć producent znacznie urozmaicił wachlarz dostępnych misji pobocznych. Spowodowało to, że nie ograniczają się one już praktycznie wyłącznie do konieczności eliminacji wrogich istot.

Oprawa wizualna Mass Effect 2 została utrzyma w podobnym stylu graficznym do pierwszej części serii, prezentując również zbliżony poziom wykonania. W trakcie swojej przygody odwiedzamy planety o zróżnicowanej architekturze czy nietypowej faunie i florze. Wydarzenia nadal obserwowane są z perspektywy trzeciej osoby.