Mario & Luigi Dream Team opowiada kolejną historię z udziałem znanych postaci i bazuje na tym samym pomyśle, co zwykle. Otóż, Księżniczka Peach została zaproszona z całą świtą na tajemniczą wyspę Pi’illo przez niejakiego Dr Snoozemore’a. Po przyjaznym przyjęciu następuje zwrot okazji: złe siły porywają Peach do krainy snów. Mario i zaskakująco senny Luigi nie zastanawiają się ani chwili i ruszają na ratunek.

Mario & Luigi Dream Team znajduje się kilka stylów rozgrywki. Nadrzędnym jest przemierzanie trójwymiarowych poziomów w widoku z góry. W tym trybie spotykamy zarówno postacie przyjazne, jak i wrogie oraz przeróżne łamigłówki, czy fragmenty platformowe. Gra zawiera także dwuwymiarowe etapy odbywające się w umyśle śpiącego Luigiego. Całości dopełniają elementy rodem z gier RPG, w tym system rozwoju postaci i rozbudowana fabuła.