Lost to przygodowa gra akcji, w bardzo wyraźny sposób nawiązująca do emitowanego od 2004 roku hitowego serialu sensacyjnego, polskim widzom znanego jako „Zagubieni”. W trakcie zabawy gracz eksploruje tropikalną wyspę zajmując się odkrywaniem jej kolejnych sekretów, a także wchodzi w interakcje z głównymi bohaterami opowieści. Są to między innymi Kate, Jack, Sawyer, Hurley, Claire, Locke czy Sayid. Nie zabrakło również osób określanych mianem Innych. Grupa ta reprezentowana jest między innymi przez Bena, Toma czy Juliet. Fabuła gry bazuje głównie na dwóch pierwszych sezonach serialu, choć nie zabrakło również pojedynczych odwołań do postaci i wydarzeń z trzeciego sezonu. Akcja Via Domus, podobnie jak ma to miejsce w przypadku serialu, rozgrywa się na bliżej nieokreślonej wyspie, zlokalizowanej na Pacyfiku. Gracz przejmuje kontrolę nad postacią Elliotta Maslowa, jednego z rozbitków fikcyjnego lotu 815, podróżującego na trasie pomiędzy Sydney, a Los Angeles.