Oczywiście, jeśli chodzi o przygody z trzech pierwszych filmów z Indym w roli głównej, nie mamy do czynienia z odgrzewanym kotletem, czyli nieco „podrasowaną” częścią pierwszą gry. Twórcy dodali szereg nowości, w tym zadań, poziomów czy pojazdów: m.in. samoloty, łodzie czy wagoniki w kopalniach. Główny bohater również przeszedł metamorfozę – graficy dorzucili mu kilka nowych animacji, a programiści stworzyli bardziej funkcjonalny bicz. Przykładowo, Indy może przyciągnąć nim do siebie przeciwnika, a następnie przerzucić go przez ramię. Dzięki Królestwu Kryształowej Czaszki mamy też możliwość wcielenia się w jednego z jego bohaterów, Mutta Williama i wzięcia udziału w szaleńczej jeździe na jego nieodłącznym motocyklu oraz skorzystania z mocy tytułowego artefaktu.

Lokacje, które eksplorujemy są teraz jeszcze bardziej interaktywne – do walki z przeciwnikami możemy wykorzystywać praktycznie wszystko, co znajdziemy. Począwszy od pistoletów czy szpad, poprzez butelki, a na krzesłach skończywszy. Tak jak w poprzedniej części przygód Indy’ego, możemy w locie przełączać się pomiędzy postaciami bądź też zaprosić do rozgrywki drugiego gracza, który pomoże nam ukończyć grę w trybie Story lub Free Play. Po raz pierwszy twórcy oddali w nasze ręce edytor pozwalający tworzyć własne poziomy, łączyć je z już istniejącymi oraz dzielić się nimi z innymi graczami. Dodatkowo dzięki zbieraniu rozsianych po planszach artefaktów mamy możliwość odblokowania ponad 60 grywalnych postaci, m.in. Marion Ravenwood, Short Round, Rene Belloq, Willie Scott, Marcus Brody, Dr. Henry Jones Sr. czy Irina Spalko.