W trakcie rozgrywki wcielamy się w skazanego na śmierć więźnia o pseudonimie „Egzekutor”. Zbrodnia, za jaką został zamknięty w odosobnieniu to wielokrotne morderstwa, dokonywane na wysoko postawionych przestępcach na całym świecie. Jednakże nasz protagonista nie zagości w zakładzie penitencjarnym zbyt długo – wyjdzie na wolność, jeżeli uda mu się uśmiercić swojego kata. Przy ucieczce i rozprawianiu się z przeciwnikami pomocny będzie miecz, należący do skazanego.

Bohater jednakże nie jest tylko maszyną do zabijania przeciwników. Protagonista nie walczy dla samej walki, lecz w celu chronienia kogoś, na kim mu zależy. Ten wątek jest główną osią fabuły gry Killer is Dead.

Podobnie jak w No More Heroes, walka bronią białą jest jednym z głównych aspektów rozgrywki. Oprócz tego główny bohater został wyposażony w rożne gadżety i umiejętności, pomocne w walce i poruszaniu się po lokacjach.