Akcja gry toczy się w całkowicie nowym mieście - New Marais, które jest łudząco podobne do Nowego Orleanu. Głównym bohaterem gry jest ponownie Cole, jednak tym razem został on nieco przemodelowany względem poprzedniej części. Mówi także nowym głosem, który podłożył inny aktor. Cole nie będzie już wchodzić na budynki po ścianach jak to miało miejsce wcześniej. Tym razem musi skorzystać z różnych obiektów, aby dostać się na szczyt lub inne niedostępne miejsca. Niestety, twórcy dalej naszego bohatera nie nauczyli pływać, przez co spotkanie z wodą wciąż oznacza zgon.

Fabuła w pierwszej części InFamous przedstawiana była za sprawą scen wzorowanych na komiksach. Tym razem zostaną one zastąpione filmami generowanymi przez silnik graficzny. Dzięki temu deweloper chce uzyskać większą immersję.

W trakcie przemierzania miasta napotykamy wielu oponentów, których oczywiście trzeba wyeliminować. Co ciekawe, w InFamous 2 używamy nie tylko mocy elektrycznych, bowiem do gry twórcy wprowadzili nowe środki perswazji, jak choćby broń ręczną. Ponadto, w grze pojawiają się olbrzymi bossowie, więksi niż w "jedynce".