Akcja gry rozpoczyna się w chińskiej dzielnicy w San Francisco, gdzie główny bohater spotyka się ze znanym z dużych ekranów gangsterem - Lao Che. W trakcie zabawy bierzemy udział w licznych wydarzeniach inspirowanych scenami z filmów Stevena Spielberga (na przykład w ucieczce z walącej się świątyni) i odwiedzamy naprawdę egzotyczne lokacje takie jak panamska dżungla czy Istambuł. Jak sam tytuł wskazuje, tym razem poszukiwanym przez Indy'ego i jego największego rywala, Magnusa Völlera, artefaktem jest Laska Mojżesza, którą według Biblii prorok rozdzielił wody Morza Czerwonego podczas ucieczki Żydów z Egiptu. Oczywiście w Indiana Jones and the Staff of Kings nie zabrakło dynamicznych pościgów, nie rzadko dochodzi też do wymiany ognia. Przede wszystkim jednak musimy nauczyć się sprawnie posługiwać najbardziej charakterystyczną dla dzielnego archeologa bronią - biczem. Zresztą możemy go wykorzystać nie tylko do walki - dzięki niemu dotrzemy do trudnodostępnych miejsc, nie raz okaże się niezbędnym narzędziem do rozwiązywania zagadki, przydaje się również do sprytnego uporania się z zagrożeniem poprzez wykorzystanie przewagi jaką daje nam otoczenie, a trzeba zauważyć, że możliwości interakcji z różnymi obiektami są tutaj całkiem spore. W trakcie gry zrobimy też użytek z różnych środków lokomocji znanych z filmów - między innymi zasiądziemy za sterami dwupłatowca, pokierujemy tratwą płynącą w dół rwącej rzeki czy przejedziemy się na grzbiecie słonia po ulicach Istambułu.