Akcja serialu "Hotel 52" rozgrywa się współcześnie w luksusowym, warszawskim hotelu. Codzienne perypetie osobiste i zawodowe pracowników i gości są pretekstem, aby pokazać życie hotelu od zaplecza.

Główną bohaterką jest studentka malarstwa Natalia Lipska (Laura Samojłowicz), która z dnia na dzień zostaje właścicielką tytułowego hotelu. Jego menedżerką jest wieloletnia kochanka ojca Natalii - Iwona (Magdalena Cielecka).

Między obiema paniami dochodzi do licznych spięć - różnią się bowiem charakterami, a w przeszłości nigdy nie były sobie bliskie. Teraz muszą grać w jednej drużynie, co nie jest dla nich łatwe.