Czwarta odsłona niezwykle popularnej serii o bezkompromisowym zabójcy, Agencie 47. Płatni mordercy z agencji ICA, dla której pracuje nasz główny bohater są kolejno eliminowani, gdy Agent 47 traci kontakt z Dianą - swoim zwierzchnikiem, domyśla się, że jest kolejnym celem. Nie przeszkadza mu to jednak wykonywaniu kolejnych misji.

Mechanika i główne założenia serii nie uległy zmianie, Hitman: Blood Money to niezwykle brutalny, krwawy symulator płatnego zabójcy. W tej odsłonie wprowadzono uproszczony wątek ekonomiczny – za zarobione pieniądze dokupujemy nowe śmiercionośne zabawki do naszego arsenału, ulepszamy posiadaną już broń oraz zaopatrujemy się w gadżety ułatwiające przejście misji (np. lepsze wytrychy, kamizelki kuloodporne absorbujące więcej obrażeń, zdalnie detonowane miny itp.). Autorzy postanowili premiować gotówką przejście misji dyskretnie, a zatem musimy dbać o to aby wykonywać zlecenia bez świadków, nie zostać nagranym na kamerach przemysłowych oraz zminimalizować liczbę zabitych cywili. Wszystkie pozostawione na miejscu zbrodni ślady zostaną na pewno zauważone przez dziennikarzy i opisane w gazecie i tym samym wzrośnie nam współczynnik rozgłosu - co jest oczywiście niezbyt pożądane w naszym fachu, gdyż możemy zostać rozpoznani np. przez strażników co może utrudnić przejście misji.