Mechanika i główne założenia serii nie uległy zmianie, Hitman: Blood Money to niezwykle brutalny, krwawy symulator płatnego zabójcy. W tej odsłonie wprowadzono uproszczony wątek ekonomiczny – za zarobione pieniądze dokupujemy nowe śmiercionośne zabawki do naszego arsenału, ulepszamy posiadaną już broń oraz zaopatrujemy się w gadżety ułatwiające przejście misji (np. lepsze wytrychy, kamizelki kuloodporne absorbujące więcej obrażeń, zdalnie detonowane miny itp.). Autorzy postanowili premiować gotówką przejście misji dyskretnie, a zatem musimy dbać o to aby wykonywać zlecenia bez świadków, nie zostać nagranym na kamerach przemysłowych oraz zminimalizować liczbę zabitych cywili. Wszystkie pozostawione na miejscu zbrodni ślady zostaną na pewno zauważone przez dziennikarzy i opisane w gazecie i tym samym wzrośnie nam współczynnik rozgłosu - co jest oczywiście niezbyt pożądane w naszym fachu, gdyż możemy zostać rozpoznani np. przez strażników co może utrudnić przejście misji.

Do dyspozycji gracza oddano kilkadziesiąt rodzajów broni wraz modyfikacjami, choć i tak podstawowym narzędziem naszej pracy będzie garota. Poszczególne misje są nieliniowe, a zatem możemy je przejść na kilka różnych sposobów. W stosunku do poprzednich odsłon poprawieniu uległa także sztuczna inteligencja wrogów – potrafią oni np. po śladach krwi dotrzeć do nieudolnie ukrytego przez nas ciała. Wprowadzono także specjalny system, który informuje gracza, jak duże zainteresowanie i podejrzenia wzbudza w strażnikach. Wachlarz ruchów i działań jakie może wykonywać Agent 47 również uległ powiększeniu, możemy łapać wrogów i używać ich jako żywej tarczy, rozpraszać uwagę strażników poprzez rzucanie monet, a także pozbywać się ciał zabitych przez wrzucanie ich do rozmaitych kontenerów czy pojemników. Gra korzysta z ulepszonego silnika Glacier, który napędzał także poprzednią odsłonę Hitmana. Muzykę ponownie skomponowała wielokrotnie nagradzana formacja Jesper Kyd Productions.