Stary slogan mówi, że ucieczka przed przeznaczeniem jest niemożliwa. Przekonał się o tym Agent 47, były płatny zabójca, który bardzo chciał zerwać z przeszłością, zaszywając się w sycylijskim klasztorze. Niestety, odnaleziony przez rosyjskiego handlarza broni, groźbą i szantażem został zmuszony do powrotu do zawodu.

Gracz wcielając się w skórę nieszczęsnego zabójcy, ma do wykonania 21 misji w różnych częściach świata (Sycylia, Indie, Japonia, St. Petersburg, Malezja i inne). Każde zadanie łączy się najczęściej będzie z czyimś zgonem, a od gracza zależy, by to nie był jego zgon. Likwidacja „celów” nie jest łatwa, nie są to mało znaczarce plotki, ale grube ryby, prawie zawsze chronione przez potężne mury i uzbrojonych po żeby strażników. Aby wypełnić kontrakt, każdą akcję należy bardzo dokładnie zaplanować. Drobiazgowe rozpoznanie terenu, poznanie zwyczajów, słabych stron nieprzyjaciół, a nawet zaplanowanie drogi ucieczki – oto chleb powszedni szanującego się zabójcy. Pomocna w przeprowadzaniu rekonesansów jest możliwość przełączania się między widokami z perspektywy pierwszej i trzeciej osoby. Takie działania jak pozostanie niewidzialnym do ostatniej chwili, atak z zaskoczenia, a następnie rozpłyniecie się we mgle gwarantują sukces. Hałaśliwe zachowanie to najczęściej gwarancją błyskawicznego zarobienia kulki, a zdrowie głównego bohatera jest wyjątkowo słabe – jeden strzał i koniec zabawy. Na szczęście arsenał, którym gracz dysponuje, jest wyjątkowo bogaty: karabinki snajperskie (idealne do „sprzątania” na odległość), pistolety, strzelby, granaty, kusze, noże, a nawet waciki nasączone chloroformem i linki do duszenia. Uszkodzonych strażników zabójca transportuje w ustronne miejsce, by ich ciała nie zaalarmowały niepożądanych osób i tym samym nie zniszczyły misternie uknutego planu. Grafika i animacja w grze wykorzystuje silnik zwany Glacier, dzięki któremu można przestrzeliwać okna, drzwi i inne „miękkie” przeszkody, oblicza również w czasie rzeczywistym dynamikę upadających ciał i przedmiotów. Ścieżka dźwiękowa została skomponowana przez Jespera Kyda (autora muzyki do takich gier jak „Messiah”, „MDK2” czy „Hitman: Codename 47”) i odgrywana jest przez budapeszteńską orkiestrę symfoniczna. Ze względu na długi czas wykonywania poszczególnych misji, autorzy umożliwili zapisywanie stanu gry w ich trakcie. Gra ze względu na drastyczne sceny przemocy przeznaczona jest dla starszych graczy.