Fabuła nawiązuje do jednego ze zbiorów opowiadań, zatytułowanego „Right Hand of Doom”. Nasz podopieczny dzięki swoim licznym kontaktom i zdolnościom odkrył nazistowski spisek, który (jeżeli nie zostanie w porę udaremniony) niechybnie doprowadzi do przejęcia władzy nad światem przez hitlerowców. Kluczem do powstrzymania wroga jest pokonanie jednego z niemieckich naukowców, szalonego profesora Hermana Von Klempta.

Tytułowy bohater z kolei to istny demon. Wbrew pozorom nie stoi on jednak po stronie zła, a stara się pomagać prawym ludziom. Decyduje się więc na walkę z nazistami. Korzysta przy tym, rzecz jasna, ze swych nadnaturalnych, diabelskich wręcz zdolności. Ponadto regularnie stosuje rozwiązania siłowe. Dzięki intuicyjnemu systemowi walki Hellboy w prosty i przyjemny sposób eksterminuje oponentów. W potyczkach z wrogami równie ważna jest taktyka. Przy użyciu odpowiedniej strategii bohater jest w stanie wciągnąć adwersarzy w wymyślne pułapki, a następnie wyeliminować ich w hurtowych ilościach. Dla przykładu, za sprawą interaktywnego środowiska Hellboy potrafi zawalić budowle, w których przebywają niczego nieświadomi przeciwnicy albo w niemniej finezyjny sposób zepchnąć na nich gigantyczny głaz. Sytuacje takie mają miejsce w każdej z sześciu lokacji, w jakich dane jest nam przebywać.

Większość misji toczy się w otwartej przestrzeni, gdzie przychodzi nam mierzyć się z różnorakimi potworami, wyglądającymi nierzadko straszniej od samego wysłannika piekieł. Gdy nasz podopieczny naprawdę się zdenerwuje, potrafi nawet wykorzystać wroga jako broń w starciu z resztą nieprzyjaznej grupy. W bardziej komfortowych warunkach zwyczajnie rozbija ściany i walczy przy użyciu nowo powstałych kawałków gruzu.

Prócz kampanii single player tytuł zawiera także opcję multi, przeznaczoną dla dwóch graczy. Pozwala ona m.in. na uruchomienie trybu co-operative, gdzie czekają na nas przyjaciele Hellboy'a – Abe Sapein i Liz Sherman.