Akcja rozgrywa się w dobrze znanej potterowskim fanom Szkole Magii i Czarodziejstwa Hogwart. Po tym jak Korneliusz Knot zobaczył na własne oczy Voldermorta, Ministerstwo Magii przestało wątpić w jego powrót. Jak nietrudno zgadnąć, złego czarnoksiężnika może pokonać jedynie Harry Potter. W tym celu razem z Dumbledorem namawiają Horacego Slughorna - byłego nauczyciela Hogwartu do powrotu. Zostaje on nowym profesorem od mikstur. Wraz z nim Harry poznaje przeszłość swego oponenta - Toma Marvolo Riddle'a i tym samym lepiej przygotowuje się do nadchodzącej wojny. Jednocześnie jako, że nasi młodzi czarodzieje są już nastolatkami coraz bardziej komplikują się ich związki uczuciowe.

W Księciu Półkrwi pojawiają się pojedynki czarodziejów. Zawodnicy dysponują kilkoma zaklęciami znanymi z książkowych Potterów, między innymi takimi jak rozbrajające Expelliarmus czy też zaklęcie tarczy Protego. Pojedynki przedstawione są z perspektywy TPP, a zarówno gracz jak i jego przeciwnik posiadają po pięć paseczków życia.

Po długiej nieobecności do serii wróciły zawody Quidittcha. Gracz bierze w nich udział jako jeden z Szukających, a jego zadaniem jest pochwycenie złotego Znicza. Zabawa polega na nakierowywaniu prowadzonej postaci w stronę wyznaczonych chackpointów, a po drodze zbieraniu gwiazdek, dzięki którym znacznie nabiera się na prędkości.

Znacznemu rozbudowaniu uległy lekcje eliksirów, na których Harry'emu pomaga podręcznik Księcia Półkrwi. Zadaniem gracza jest jak najszybsze wypełnianie zawartych w recepturze poleceń. Należeć do nich może na przykład podgrzanie kociołka, wymieszanie zawartej w nim mikstury bądź też dodanie nowej czarodziejskiej przyprawy.