Gra polegają na wciskaniu odpowiednich przycisków na kontrolerze (przypominającym gitarę), które znajdują się na gryfie i poruszaniu innego kontrolera (odpowiednik szarpania strun) w odpowiednim czasie. Podczas gry wyświetlają się kolory przycisków, które należy przytrzymać i częstotliwość uderzeń strun. Gry posiadają tryb jednego i wielu graczy. Od Guitar Hero World Tour w niektórych wydaniach gry doszła możliwość używania kontrolera perkusji i mikrofonu, dając możliwość robienia kariery będąc perkusistą lub wokalistą. Tym samym w grze wieloosobowej gracze mają możliwość utworzenia zespołu składającego się z maksymalnie 4 graczy, wykorzystująca granie na tych instrumentach razem.