Deweloperzy z Neversoft postarali się, by sprostać największym wymaganiom fanów szarpania drutów i walenia w bębny. W ręce graczy oddano kilka innowacyjnych trybów rozgrywki, zupełnie świeżą playlistę i zestaw ulepszonych instrumentów. Wprowadzono również rzeszę pomniejszych usprawnień, które windują grę na niebagatelnie wysoki poziom. Reszta wpisuje się w kanony znane z poprzednich odsłon gitarowej sagi. Oznacza to tony muzycznej zabawy dla wszystkich miłośników ciężkiego brzmienia. Piąta odsłona Guitar Hero umożliwia graczom dowolny wybór instrumentów wchodzących w skład zespołu. Oznacza to, że wirtualna kapela może posiadać czterech gitarzystów bądź trzech piosenkarzy i jednego basistę. Oczywiście nic nie stoi na przeszkodzie, by do konsoli podpiąć kilka zestawów perkusji i wspólnie ze znajomymi urządzić prawdziwą bitwę na bębny. Nie jest to jedyna innowacja przygotowana przez deweloperów. Na podstawie licznych uwag nadesłanych przez fanów, twórcy wprowadzili do gry dwa nowe tryby: Party Play oraz RockFest.