Gdzieś między niebem i piekłem, choć zdecydowanie bliżej tego drugiego, znajduje się wyspa San Andreas. Gigantyczna aglomeracja, na którą składają się trzy miasta – Los Santos, którego rzeczywistym odpowiednikiem jest Los Angeles, San Fierro przypominające San Francisco i Las Ventura do złudzenia podobne do Las Vegas. W rozżarzonym do czerwoności tyglu smażą się wspólnie Portorykańczycy, Meksykanie, Afroamerykanie i Jankesi. Pięć lat temu Carl Johnson był zmuszony do ucieczki z Los Santos. Wojny gangów, rozróby narkotykowych bossów, skorumpowani gliniarze i mieszkańcy, których poszczególne grupy nie chcą wchodzić sobie w drogę. Nastały lata 90te i Carl wraca do domu na wieść o śmierci matki. Niestety, zepsuci do cna policjanci wchodzą mu w drogę, a gangi wcale nie są zadowolone z nowego przybysza. Czas objąć władzę nad ulicami San Andreas i pokazać, kto jest prawdziwym królem podziemnego półświatka.
San Andreas trudno porównać z czymkolwiek innym i nawet od wcześniejszych gier z serii GTA różni go bardzo wiele. CJ nie jest już zwykłym samochodowym rabusiem, ale dąży do objęcia kontroli nad przestępczym światem. Gra jest wprawdzie liniowa, ale duża dowolność powoduje, że piąte Grand Theft Auto często przypomina bardziej RPG niż typową zręcznościówkę. W grze bohater ma dziewczynę o którą musi dbać. Zresztą nie tylko o nią, bo powinien też pamiętać o własnej kondycji, odpowiednio się odżywiać i ćwiczyć na siłowni z czasem nabywając postury Mike Tysona. Oczywiście są też nowe pojazdy, a obszar rozgrywki jest kilkakrotnie większy niż we wcześniejszych częściach.
