W Grand Theft Auto V wcielamy się w trzech całkowicie odmiennych bohaterów: Michaela – byłego rabusia banków ze wschodniego wybrzeża, objętego ochroną w ramach programu ochrony świadków, Trevora – pilota wojskowego w stanie spoczynku, cierpiącego na zaburzenia psychiczne oraz Franklina – chłopaka z getta, odzyskującego samochody od niewypłacalnych klientów lokalnego armeńskiego dilera. Każdy z nich pochodzi z innych środowisk społecznych, które szczegółowo odwzorowano w grze. Twórcy tak skonstruowali fabułę i system rozgrywki, aby w niemal każdej chwili można było przełączać się między trójką protagonistów za pomocą jednego przycisku i w ten sposób szybko poznać świat Los Santos oraz zawsze być w samym środku akcji.

Główna metropolia Grand Theft Auto V oraz jej zróżnicowane okolice, na które składają się góry, pustynie, urwiska, pola uprawne, doliny, bazy wojskowe, a nawet strefa brzegowa Los Santos z podmorskimi kanionami i rafą koralową, są największym światem, jaki kiedykolwiek stworzyli spece z Rockstar North. Jest on owocem niezliczonych wypraw w teren doprawionych danymi statycznymi na temat społeczeństwa zamieszkującego Kalifornię. Pozwoliło to tchnąć życie w każdy element miasta – od zachowania poszczególnych przechodniów po rodzaje samochodów występujące na ulicach i system zarządzania ruchem ulicznym.

Nasze niczym nieskrępowane przemierzanie świata Grand Theft Auto V urozmaicone jest dużą liczbą minigier (jak choćby tenis, yoga lub golf), lecz jej sedno stanowią misje, w których możemy sterować jednym, dwoma lub całą trójką bohaterów. Wśród nich dużą rolę odgrywają napady na banki i sklepy, a także przypadkowe misje, na jakie można losowo trafić w poszczególnych lokacjach. Niektóre z nich są powiązane z przyjaciółmi bohaterów lub członkami ich rodzin, przez co pozwalają na lepsze poznanie protagonistów i pogłębienie ich wątków fabularnych. I tak, Michael musi rozwiązać problemy natury rodzinnej ze swoją żoną Amandą oraz dziećmi – Tracy i Jimmym, Trevor zadaje się ze zwolennikiem teorii spiskowych Ronem, natomiast Franklin musi znosić towarzystwo szalonych kumpli, wśród których prym wiedzie niejaki Lamar.

Twórcy jak zwykle oddali do dyspozycji graczy całe multum pojazdów – od rowerów po skutery wodne, samoloty i helikoptery. Ulepszeniu uległ system prowadzenia samochodów, bardziej przypominający gry wyścigowe. W grze ponownie pojawia się sieć sklepów z bronią Ammu-Nation, a na znaczeniu zyskała także walka wręcz. Jednocześnie autorzy postanowili wrócić do motywu modyfikowania statystyk postaci – wykonując odpowiednie czynności bohaterowie stają się lepsi w poszczególnych czynnościach (np. strzelaniu lub prowadzeniu pojazdów). W dalszym ciągu gromadzimy też pieniądze i możemy wydać je na sprzęt, ciuchy, samochody, jachty, a nawet wybrane nieruchomości. Ciekawym dodatkiem do systemu ekonomicznego jest gra na giełdzie, z którą powiązano kilka misji fabularnych.

Gdy chodzi o oprawę audiowizualną, na potrzeby gry stworzono dynamiczną ścieżkę dźwiękową, która znakomicie dostosowuje się do tempa akcji oglądanego na ekranie. Z kolei grafika powstała w oparciu o zmodyfikowaną wersję autorskiego silnika studia Rockstar Games – RAGE (Rockstar Advanced Game Engine).

GTA V zawiera moduł rozbudowanej rozgrywki sieciowej, nazwany GTA Online. W multiplayerze gracze tworzą osobne postacie i rozwijają je wykonując misje lub angażując się w pomniejsze tryby rywalizacji, czyli przede wszystkim walki gangów, wyścigi, czy skoki na spadochronie. Istotne jest to, że w jednej sesji gry może spotkać się do 16 osób, które działają w ramach wspólnego świata. Na mapie da się walczyć ze sobą, organizować napady lub podejmować zlecenia – w tych może brać od dwóch do kilkunastu osób.