Nasze niczym nieskrępowane przemierzanie świata Grand Theft Auto V urozmaicone jest dużą liczbą minigier (jak choćby tenis, yoga lub golf), lecz jej sedno stanowią misje, w których możemy sterować jednym, dwoma lub całą trójką bohaterów. Wśród nich dużą rolę odgrywają napady na banki i sklepy, a także przypadkowe misje, na jakie można losowo trafić w poszczególnych lokacjach. Niektóre z nich są powiązane z przyjaciółmi bohaterów lub członkami ich rodzin, przez co pozwalają na lepsze poznanie protagonistów i pogłębienie ich wątków fabularnych. I tak, Michael musi rozwiązać problemy natury rodzinnej ze swoją żoną Amandą oraz dziećmi – Tracy i Jimmym, Trevor zadaje się ze zwolennikiem teorii spiskowych Ronem, natomiast Franklin musi znosić towarzystwo szalonych kumpli, wśród których prym wiedzie niejaki Lamar.

Twórcy jak zwykle oddali do dyspozycji graczy całe multum pojazdów – od rowerów po skutery wodne, samoloty i helikoptery. Ulepszeniu uległ system prowadzenia samochodów, bardziej przypominający gry wyścigowe. W grze ponownie pojawia się sieć sklepów z bronią Ammu-Nation, a na znaczeniu zyskała także walka wręcz. Jednocześnie autorzy postanowili wrócić do motywu modyfikowania statystyk postaci – wykonując odpowiednie czynności bohaterowie stają się lepsi w poszczególnych czynnościach (np. strzelaniu lub prowadzeniu pojazdów). W dalszym ciągu gromadzimy też pieniądze i możemy wydać je na sprzęt, ciuchy, samochody, jachty, a nawet wybrane nieruchomości. Ciekawym dodatkiem do systemu ekonomicznego jest gra na giełdzie, z którą powiązano kilka misji fabularnych.