W Grand Theft Auto: San Andreas w odróżnieniu do poprzednich dwóch gier z serii (GTA III oraz GTA: Vice City) możemy zwiedzić trzy ogromne miasta tworzące stan San Andreas: Los Santos (Los Angeles), San Fierro (San Francisco) i Las Venturas (Las Vegas). Każde z nich oczarowuje nas jedynym w swoim rodzaju klimatem, który tworzą zarówno charakterystyczne budowle (np. dzielnice domków jednorodzinnych, most Golden Gate oraz wszędobylskie kasyna), jak i ludzie, których napotkamy w poszczególnych mieścinach. W każdym z miast czeka na nas szereg atrakcji: studia tatuażu, siłownie, w których popracujemy nad muskulaturą, sale gimnastyczne, salony fryzjerskie, bary szybkiej obsługi i wiele. Nie można zapomnieć o dziesiątkach nowych pojazdów, z których najatrakcyjniej prezentują się BMX, monster truck, kombajn oraz kosiarka do trawy. Dla osób lubujących się w przyjmowaniu różnorakich posad autorzy przygotowali m.in. pracę w roli parkingowego, a dla uzdolnionych sportowców – zaawansowany system koszykarski.

Starzy wyjadacze bez problemów odnajdą się w nowym, brutalnym, opanowanym przez czarnoskórych bandytów świecie, ponieważ system misji został przeniesiony z poprzednich części GTA. Kilka usprawnień nie wpływa dezorientująco na zaawansowanych graczy, a dodaje jeszcze większej głębi i tak już rozbudowanej rozgrywce. Oprócz systemu misji poprawiono także takie elementy gry, jak: zdobywanie pojazdów, system walki wręcz oraz przy pomocą broni palnej.