Scenariusz owej produkcji został przygotowany przez Dana Housera, który pracował m.in. przy Canis Canem Edit (alias Bully), Manhunt i The Warriors oraz rzecz jasna przyłożył rękę do większości poprzedniczek GTAIV. Fabuła koncentruje się wokół postaci obcokrajowca o nazwisku Niko Bellic. Bohater w wyniku listów otrzymanych od kuzyna postanawia opuścić Europę Wschodnią i przybywa do Stanów Zjednoczonych. Niestety zastana przez niego rzeczywistość daleko odbiega od opisanej w listach Co więcej okazuje się, że niesforny krewniak nieustannie wpada w nowe kłopoty, a jego życie wcale nie jest takie kolorowe.

Roman staje się pierwszym zleceniodawcą protagonisty i powoli zapoznaje go z lokalną siatką przestępców. W miarę sukcesywnego zaliczania kolejnych etapów z lista potencjalnych pracodawców wydłuża się. Można się z nimi kontaktować zarówno osobiście, jak i za pośrednictwem telefonu komórkowego. Istotne jest, że akcja rozwija się w zależności od podejmowanych decyzji i kolejności wykonywania otrzymanych zadań. Pozwala to graczowi wpływać na bieg aktualnych zdarzeń oraz zachęca go do ponownego rozpoczęcia zabawy.

Wykonując konkretną misję należy najpierw przebrnąć przez labirynt poszczególnych ulic, aby dotrzeć do ostatecznego celu, zaznaczonego na mapie miasta. Trasę pokonuje się pieszo, słynnymi żółtymi taksówkami, bądź zdobytym (czyt. skradzionym) pojazdem, wśród których znajdują się m.in. motocykle oraz samochody ciężarowe bądź osobowe. Tradycyjnie w czasie jazdy ma się sposobność słuchania wybranej przez siebie stacji radiowej.  Po dotarciu na wyznaczone miejsce niejednokrotnie trzeba zmierzyć się z licznymi oponentami.