Z akcją toczącą się kilka tygodni po Resistance: Fall of Man, Resistance: Retribution opiera się na losach Jamesa Graysona, byłego żołnierza Brytyjskiej Piechoty Morskiej i jego osobistej misji zniszczenia każdego centrum konwersyjnego, jakie uda mu się znaleźć.

Dowiadując się, że jego starania okazały się daremne - w Zachodniej Europie Chimera wytworzyła nową metodę przemieniania ludzi - opór Europejski werbuje go do pomocy i razem z Cartwrightem i Parkerem biorą udział w Operacji Overstrike.

• Gra przygodowa z akcją w trzeciej osobie, stworzona specjalnie na PSP, która łączy w sobie elementy z Resistance: Fall of Man i Resistance 2
• Zaawansowany system celowania w trzeciej osobie, stworzony specjalnie dla systemu PSP
• Ponad 10 rodzajów przeciwników, takich jak Chimera z Resistance 2 i z Resistance: Fall of Man, np. Tytan, Slipskull, Mieszańce czy Skoczkowie
• Dostań się na stację kolejową w Chicago za pośrednictwem PlayStation Home* i staw czoła Chimerom na nowym polu bitwy.