Niewiele jest zjawisk w świecie żywym tak wyraziście zaznaczonych przez Naturę i odróżnialnych, jak choroba i zdrowie. Wśród historyków medycyny nie ma wątpliwości, że człowiek potrafił odróżnić zdrowy organizm od chorego od zarania swojej ewolucji i rozwoju cywilizacyjnego, zanim jeszcze pojawiło się słowo i pojęcie medycyna. Wydaje się to oczywiste nie tylko w wymiarze historycznym - pokoleniowym, ale również w osobniczym. Każdy bowiem człowiek, już w pierwszych latach swojego życia, jeszcze jako dziecko uczy się i doświadcza na sobie samym, czym różni się choroba od zdrowia. Jedną z cech umożliwiających to rozróżnienie jest niewątpliwie gorączka. Gorączka była (i jest) zwiastunem choroby. Choroby często kończącej się śmiercią. Znakiem, że jest się wystawionym na działanie sił niszczących. Dlatego człowiek z lękiem odnosił się do gorączki. Przyjmował z niepokojem fakt jej pojawienia się u siebie lub u bliskiej osoby. Obsesyjny bywa lęk rodziców wobec gorączki u dziecka. Sir William Osler (1[zasłonięte]849-19), lekarz urodzony w Kanadzie, uważany powszechnie za jedną z najwybitniejszych i najbardziej wpływowych postaci medycyny przełomu XIX i XX wieku twierdził, że do największych nieszczęść trapiących rodzaj ludzki należą gorączka, głód i wojna (patrz motto). Wyraził jednocześnie przekonanie, iż spośród tych nieszczęść, największym i najbardzej przerażającym wrogiem człowieka jest gorączka (Osler, 1896)*. Dzisiaj, w wyniku postępu naukowego w medycynie i biologii wiemy, że Osler mylił się co do gorączki. Stwierdzenie wygłoszone przez niego podkreśla wagę zagadnienia gorączki w medycynie, jednak jego treść wyraża przekonanie, że gorączkę należy zaszeregować do chorób, do wrogich człowiekowi sił. Pogląd, że gorączka jest chorobą, kształtowany był w medycynie przez tysiąclecia i stanowił odzwierciedlenie wiedzy o naturze chorób i zjawisk fizjologicznych. Z tym stanowiskiem ścierało się jednocześnie przekonanie, że gorączka jest naturalną siłą służącą do zwalczenia choroby. Od czasów starożytnych, poprzez średniowiecze, aż do XIX wieku teorie o naturze gorączki, jej genezie i roli, były wynikiem interakcji doktryn i idei filozoficznych z naukami doświadczalnymi. W minionych wiekach teoria gorączki stanowiła jeden z najbardziej ważkich problemów praktyki i filozofii medycyny. Obecnie jest to jedno z najbardziej zapomnianych i zaniedbanych zagadnień biomedycyny, rodzących nieporozumienia nie tylko w polskiej literaturze medycznej. Moja blisko trzydziestoletnia praca badawcza i studia literaturowe nad gorączką upewniają mnie o tym, że jest ona elementem wrodzonego układu obronnego. Stąd myślą przewodnią niniejszego opracowania jest przekonanie o istotnej, korzystnej roli gorączki w uruchamianiu i montowaniu procesów immunologicznych organizmu. Przedstawiam archiwalne i współczesne wyniki badań naukowych wyraźnie świadczące o tym, że gorączka sama w sobie nie jest „toksycznym produktem infekcji". Jest natomiast adaptacyjną reakcją obronną, cechą wykreowaną u zarania ewolucji życia i zachowaną przez Naturę. Opisuję dzieje teorii gorączki i historię współczesnych nad nią badań, które doprowadziły do dzisiejszej terminologii naukowej i znajomości fizjologicznego mechanizmu genezy tego od wieków fascynującego ludzkość zjawiska.

Gorączka w poglądach lekarzy i filozofów od starożytności do renesansu Europy/ 20
Starożytny Egipt/20
Starożytna Grecja: narodziny podstaw doktryny choroby i gorączki/22
Szkoła krotońska /23
Hipokrates/25
Szkoła aleksandryjska: pierwsze idee o źródle wewnętrznego ciepła /26
Galen: gorączka jest chorobą per se /27
Europa w wiekach średnich: sakralne pochodzenie gorączki /29
Narodziny teorii o naturalnym (materialnym) pochodzeniu gorączki/32
Rozwój poglądów o pochodzeniu ciepła w organizmie/33
Filozoficzne definicje gorączki oparte na teoriach o pochodzeniu ciepła
organizmu /35
Pochodzenie gorączki w poglądach galenistów /36
Gorączka w poglądach antygalenistów /38
Pierwsze naukowe badania nad pochodzeniem ciepła w organizmie/43
Teoria flogistonu/44
Tlenowa teoria spalania: metabolizm tlenowy jako źródło ciepła w organizmie/47
Magnus: narodziny koncepcji przemiany materii i metabolizmu /49
Bernard: narodziny fizjologii doświadczalnej oraz teorii regulacji temperatury ciała/50
Ewolucja koncepcji choroby infekcyjnej/52
Rozprawa z doktryną samorodności (doktryną spontanicznej genezy)/53
Powstanie doktryny chorób zakaźnych oraz narodziny immunizacji/56
Pomiar gorączki/61
Pulsometryczna definicja gorączki/62
Krótki zarys historii termometru /64
Fahrenheit i Celsius: pierwsze termometry oparte na rzeczywistej skali /68
Porównanie tętna i temperatury w ocenie gorączki/71
Pomiar częstości oddechów w ocenie gorączki/75
Kliniczna termometria/76
Carl Wunderlich: ilościowa definicja gorączki/77
Początek badań nad mechanizmem gorączki/79
Ile jest gorączek?/ 79
Pierwsze doświadczenia: powiązanie reakcji gorączkowej z materią zapalną /80
Wprowadzenie terminu „pirogen" do literatury naukowej /82
Piśmiennictwo do rozdziału 1/85

Bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie/90
Pirogen egzogenny/90
Naturalne i prawdziwe pirogeny w badaniach Florence Seibert/94
Początek badań nad biologiczną naturą pirogenu bakteryjnego/96
Badania bakteriologiczne nad naturą pirogenu: endotoksyna /96
Badania immunologiczne nad naturą pirogenu bakteryjnego/99
Onkologia a natura pirogenu bakteryjnego/101
Pierwsze badania z zastosowaniem oczyszczonych lipopolisacharydów; endotoksynowa gorączka doświadczalna /103
Biologiczne cechy pirogennej aktywności endotoksyny/106
Struktura LPS a pirogenność /107
Pirogen bakterii Gram-dodatnich/108
Pirogenne egzotoksyny i enterotoksyny/109
Fagocytoza i pirogenne składniki ścian komórkowych bakterii gramododatnich /110
Pirogen mykobakterii /113
Pirogen grzybiczy/115
Pirogen wirusowy/118
Pirogen egzogenny niepochodzący od mikroorganizmów: gorączka immunologiczna /121
Gorączka immunologiczna zależna od przeciwciał/121
Gorączka immunologiczna zależna od komórek /123
Fizjologiczna gorączka z pominięciem „klasycznego" pirogenu egzogennego/125
Gorączka aseptyczna /126
Gorączka emocjonalna/127
Pirogen endogenny /127
Ponowne odkrycie i pierwsze badania nad naturą pirogenu endogennego/129
Narodziny poglądu o wielofunkcyjności pirogenu endogennego /132
Próby biochemicznego oczyszczenia pirogenu endogennego/134
Anatomiczne i cytologiczne źródła pirogenu endogennego /137
Ile jest pirogenów endogennych? /139
Nomenklatura interleukin: włączenie się immunologów do badań nad właściwościami pirogenu endogennego/141
Interleukina-1 /141
Interleukina-6 /143
Interferony/144
Czynnik nekrotyczny nowotworu (kachektyna; TNF-α) /146
Piśmiennictwo do rozdziału 2 /147

Neuroanatomiczne aspekty reakcji gorączkowej: powiązanie gorączki z ośrodkowym układem nerwowym /164
Podwzgórze w regulacji temperatury ciała/167
Badania nad znaczeniem mózgu w gorączce endotoksynowej/168
Wrażliwość struktur podwzgórza na mikroiniekcje pirogenu /170
Neurofizjologiczne aspekty reakcji gorączkowej/171
Drogi przenikania informacji gorączkowej z obwodu do mózgu: wpływ pirogenu na set-point/172
Hipoteza OVLT/175
Hipoteza nerwu błędnego/180
Piśmiennictwo do rozdziału 3/183

Identyfikacja biochemicznego czynnika sprzęgającego pirogen ze wzrostem temperatury /192
Rola prostaglandyn w genezie gorączki/193
Eikozanoidy i prostaglandyny/196
Cyklooksygenazy/199
Klasyczna sekwencja sygnałów gorączkotwórczych: źródła PGE2 w gorączce/ 203
Pirogeny egzogenne stymulują hydrolizę fosfatydyloinozytolu /204
Inhibitory fosfokinazy C hamują gorączkę oraz uwalnianie IL-6 do krwi u szczura/207
Układ dopełniacza /209
Składniki dopełniacza w inicjowaniu reakcji gorączkowej/ 212
Poszukiwanie „gorączkotwórczych" komórek organizmu/ 214
Badania immunohistochemiczne ujawniają znaczenie komórek śródbłonka naczyń krwionośnych mózgu w genezie gorączki/216
Receptory PGE2 w genezie gorączki/218
Kryteria pirogenu endogennego: IL-1, IL-6 i TN F-α/220
Inżynieria genetyczna: mysz laboratoryjna jako obiekt w badaniach procesu gorączkowego/223
Gorączka endotoksynowa u myszy /224
Gorączka u myszy podczas aseptycznego zapalenia miejscowego /226
Znaczenie IL-1β, IL-6 i TNF-α w genezie gorączki u myszy: badania na mutantach niezdolnych do wytwarzania tych cytokin/227
Wewnątrzkomórkowy transport sygnału genezy gorączki endotoksynowej/232
Piśmiennictwo do rozdziału 4/238

Ogólny zarys ewolucyjnej systematyki królestwa zwierząt /252
Czucie temperatury u zwierząt: behawior termoregulacyjny/256
Termoregulacja i homeotermia: zarys ewolucji /260
Gorączka u wtóroustych (Deuterostomia)/268
Gorączka u ssaków: torbacze, stekowce i łożyskowce /268
Naczelne/270
Ssaki hibernujące/271
Gorączka u ptaków/271
Gorączka u gadów/272
Gorączka u płazów/277
Gorączka u ryb /279
Gorączka u pierwoustych (Protostomia)/ 280
Stawonogi, pierścienice i mięczaki /280
Filogeneza molekularnych podstaw procesu gorączkotwórczego/283
Ewolucyjne aspekty cytokin i ich receptorów/284
Ewolucyjne aspekty syntezy prostaglandyn/288
Piśmiennictwo do rozdziału 5/292

Diagnostyczna wartość gorączki/ 305
Wzorzec gorączki/ 305
Pułap gorączki/ 308
Gorączki niewiadomego pochodzenia /309
Kliniczne przyczyny stosowania środków przeciwgorączkowych/ 310
Terapia przeciwgorączkowa/ 314
Fizykoterapia przeciwgorączkowa: Praktyka ochładzania gorączkującego organizmu/315
Flebotomia (nacięcie żyły i upust krwi)/ 316
Terapia antyflogistyczna/317
Farmakologia przeciwgorączkowa/319
Chinina/320
Aspiryna /322
Terapia gorączkowa w zaburzeniach neurologicznych/327
Julius Wagner von Jauregg (Julius Wagner-Jauregg)/ 327
Terapia tuberkulinowa / 330
Terapia malaryczna (malarioterapia)/ 332
Terapia gorączkowa a hipertermia terapeutyczna/ 335
Gorączka, pirogeny i nowotwory/ 338
Choroby gorączkowe a ryzyko wystąpienia nowotworu/ 338
Spontaniczna regresja nowotworów/ 340
Gorączka i spontaniczna regresja nowotworów / 343
Toksyna Coleya / 348
Gorączka w immunoterapii z użyciem BCG/ 352
Badania nad mechanizmem działania toksyny Coleya/ 355
Badania nad nekrotycznymi właściwościami pirogenu bakteryjnego/ 358
Piśmiennictwo do rozdziału 6/359
Pierwsze doświadczenia nad mechanizmem tolerancji pirogenowej /372
Powiązanie mechanizmu tolerancji pirogenowej z procesem fagocytozy/ 374
Fazy tolerancji - tolerancja wczesna i późna /377
Biologiczne aspekty wczesnej fazy tolerancji pirogenowej/378
Badania nad znaczeniem makrofagów w indukcji tolerancji pirogenowej/381
Fizjologiczny mechanizm tolerancji pirogenowej /385
Zmiany na poziomie komórkowym podczas tolerancji endotoksynowej/389
Piśmiennictwo do rozdziału 7/394

Wazopresyna argininowa (AVP) jako endogenny antypiretyk /403
Glukokortykoidy jako endogenne antypiretyki/407
Peptydy proopiomelanokortyny jako endogenne antypiretyki /408
Cytokiny jako endogenne antypiretyki: endogenna regulacja gorączki na poziomie oddziaływań sieci cytokinowej/410
IL-10 w endogennej antypirezie/410
TNFα w endogennej antypirezie/411
Interakcje i sprzężenia zwrotne między TNFα, PGE2 i IL-6 w endogennej antypirezie/414
Endogenna antypireza na poziomie przemian wolnego kwasu arachidonowego: epoksyeikozanoidy w antypirezie/ 416
Piśmiennictwo do rozdziału 8/ 421

Pasteur i kura: wstępny argument doświadczalny/ 428
Badania laboratoryjne (porównawcze) nad wpływem gorączki na przeżywalność zwierząt podczas infekcji /430
Obserwacje i badania kliniczne /436
Temperatura a żywotność mikroorganizmów patogennych /439
Modulujący wpływ gorączki na mechanizmy immunologiczne /442
Temperatura gorączkowa a proces rekrutacji leukocytów /444
Temperatura gorączkowa a proces wewnątrzkomórkowego unieszkodliwiania drobnoustrojów przez leukocyty/445
Temperatura gorączkowa a cytotoksyczność komórek NK i T/ 448
Temperatura gorączkowa a interakcje limfocytów T i B w produkcji przeciwciał/ 450
Temperatura gorączkowa a ekspresja czynników regulujących proces immunologiczny/ 451
Piśmiennictwo do rozdziału 9 / 454

Piśmiennictwo do rozdziału 10/ 472
Indeks rzeczowy/ 475K