Po zniszczeniu i zatopieniu miasta Jacinto, koalicja COG nadal prowadzi walkę z przeważającymi siłami przeciwnika, wśród których nie zabrakło również zupełnie nowych przedstawicieli, jak na przykład olbrzymi, wyposażony w macki stwór, zdolny zadać obrażenia nawet żołnierzom ukrywającym się za osłoną. Para przyjaciół, czyli Marcus Fenix i Dominic Santiago wspólnie z innymi żołnierzami wyruszają między innymi na poszukiwanie ojca Marcusa, ponieważ jego odnalezienie najprawdopodobniej pozwoli ludziom zdobyć wiedzę, w jaki sposób raz na zawsze pozbyć się szarańczy. Przygodę można przeżyć zarówno solo, jak i w trybie kooperacji, w którym jednocześnie mogą wziąć udział nawet cztery osoby. To znaczący progres w stosunku do poprzednich części gry, gdzie kampanię można było ukończyć tylko samotnie bądź w duecie z drugim graczem.