Tytuły sportowe autorstwa firmy Electronic Arts zawsze charakteryzują się bogatą bazą licencjonowanych zawodników. Nie inaczej jest i tym razem - w sumie w grze pojawia się aż czterdziestu autentycznych, zawodowych bokserów z różnych kategorii wagowych i przedziałów czasowych. Między innymi możemy wcielić się w Mike'a Tysona, Muhammada Ali, Lennoxa Lewisa, Sugar Ray'a, Sergio Mora i Emanuela Augustusa, czy niekwestionowanego mistrza świata wagi średniej – Winky Wrighta. Przy tym styl walki każdego z pięściarzy został dokładnie odwzorowany, podobnie jak warunki fizyczne - wzrost czy budowa ciała. Co za tym idzie, wyższy zawodnik (na przykład Ali), mający długi zasięg ramion, znacznie lepiej poradzi sobie w walce na dystans niż niższy (na przykład Tyson), który będzie dążył do półdystansu eliminując w ten sposób przewagę przeciwnika. Także sposób parowania ciosów jest teraz bardziej uzależniony od postury boksera.

Fight Night Round 4 posiada świetny system fizyki, realistycznie odwzorowujący uderzenia, bloki, uniki, poruszanie się w ringu, nokauty czy nawet wejścia w klincz, a na przebieg samej walki mają wpływ także takie czynniki, jak adrenalina oraz zmęczenie. Jeśli więc na przykład nasz bokser znajdzie się blisko rywala i nie będzie mógł wykorzystać pełnego zasięgu ramion jego ciosy staną się znacznie słabsze. Pewne zmiany zaszły także w systemie blokowania. Jego skuteczność oznaczona jest paskiem, który stopniowo zmniejsza się w trakcie pojedynku, powodując coraz większe ryzyko, że nasza obrona okaże się nieskuteczna i kolejne uderzenie przeciwnika przebije się przez gardę. W przeciwieństwie do poprzednich odsłon, w tej siła ciosu zależy wyłącznie od tego jak czysto uda nam się trafić rywala. Bokserzy mają też więcej "wrażliwych miejsc" na twarzy, co sprawia, że ciosy mogą spowodować różne uszkodzenia. Właśnie dlatego każdy pojedynek, który staczamy, jest niepowtarzalny i przypomina prawdziwe zmagania mistrzów ringu.

W trakcie gry możemy zawalczyć w kilkunastu autentycznych miejscach z całego świata, w których odbywają się walki bokserskie. Są one zresztą znaczenie bardziej rozbudowane niż w poprzednich częściach, a obecny na trybunach tłum żywiej i bardziej realistycznie reaguje na zmieniającą się sytuację w ringu. Twórcy chcąc, aby ich dzieło jak najbardziej przypominało telewizyjne transmisje spotkań, zadbali nie tylko o realistyczne odwzorowanie zachowania zawodników w trakcie walki (animacja postaci została przygotowana przy wykorzystaniu technologii motion capture), ale także podczas cut-scenek prezentujących chociażby wejścia na ring."