Fallout New Vegas skupia się na ukazaniu konfliktu trzech frakcji: New California Republic, Caesar’s Legion oraz mieszkańców New Vegas. Gracz wciela się w kuriera/podróżnika (jego statystyki kreujemy w teście psychoanalitycznym), którego przed śmiercią ratuje zaprzyjaźnion

Rozgrywka w Fallout: New Vegas jest dokładnym odzwierciedleniem mechaniki ukazanej w Fallout 3. Kontrolujemy tu zatem nieustannie rozwijającego się bohatera, a akcję obserwujemy z widoku TPP lub FPP (w zależności od osobistych upodobań). Powraca także system walki o nazwie V.A.T.S., umożliwiający m.in. zatrzymanie upływu czasu i namierzanie konkretnych części ciała przeciwnika (w zależności od liczby posiadanych punktów akcji).

Do dyspozycji gracza oddano wiele nowych perków i możliwości (część z nich dotyczy chociażby walki na bliski dystans). Wśród nowości znalazły się również niedostępne wcześniej bronie, jak np. karabin przypominający M4, czy też minigun. Broń można modyfikować, by polepszyć jej właściwości (np. zwiększyć pojemność magazynka lub dodać do karabinu myśliwskiego celownik optyczny). Nasze działania w czasie rozgrywki wpływają nie tylko na karmę, ale i popularność w oczach poszczególnych stron konfliktu.