Escape from Monkey Island to czwarta część przygód Guybrusha Threepwooda, młodego pirata, który zaskarbił sobie serca kilku milionów miłośników przygodówek na całym świecie. Tym razem Guybrush wędruje nie tylko po wcześniej odwiedzanych wyspach Melee i Monkey, ale również przez nowe, nieznane tereny, jak Jambalaya i Lucre. Po drodze musi rozwiązać dużo łatwiejszych i trudniejszych zagadek spotykając się z różnymi postaciami z gry, w tym również ze znanymi z wcześniejszych gier, takimi jak Charles L. Charles, Ozzie Mandrill, Murray, Stan czy wiedźma Mojo, z którymi pojedynkuje się na słowa.

Gra zrobiona jest na ulepszonym enginie ,,Grim Fandango'', dzięki czemu postacie poruszają się w trójwymiarowym świecie na renderowanym tle. Historia Escape from Monkey Island rozpoczyna się w momencie, gdy po ostatecznym pokonaniu piekielnego ducha pirata LeChuck'a w Curse of Monkey Island, bohater wyrusza w podróż poślubną z piękną panią gubernator Elaine Marley-Threepwood. Po powrocie okazuje się, że wybrankę serca Guybrusha uznano za zmarłą. Za całe zamieszanie odpowiedzialny jest LeChuck, który pragnie zająć stołek gubernatora.

Elaine rozpoczyna nową kampanię, a jej małżonek wyrusza na poszukiwanie rozbitego na kawałki Talizmanu Przekleństw, dzięki któremu będzie w stanie zażegnać nowe zagrożenie, jakie zawisło nad Wyspami Karaibskimi. Guybrush, uzbrojony jedynie w swój ostry dowcip, bystry rozum i możliwość powstrzymania powietrza na ponad 10 minut, żegluje pomiędzy wyspami, robiąc wszystko, by obalić porządki Ozziego Mandrilla i zapobiec degradacji pirackiego świata.