Mamy do czynienia z pierwszoosobową strzelaniną, opartą przede wszystkim na szybkim i efektownym eliminowaniu przybyszów z kosmosu.

Wśród obcych pojawiają się zarówno „starzy znajomi” (np. świnie w mundurach i Octabrainy), jak i zupełnie nowi przeciwnicy. W Duke Nukem Forever nie brakuje również potężnych bossów. Walki z nimi zostały jednak urozmaicone w porównaniu do pierwowzoru, co uwidacznia się między innymi w efektownych scenach dobijania potężnych przeciwników. W trakcie przygody odwiedzamy zróżnicowane lokacje, począwszy od miast, poprzez kaniony, tereny pustynne, ale także obszary przemysłowe. Część lokacji pokonujemy na własnych nogach, a niekiedy posługujemy różnymi pojazdami. Nie zabrakło też sekwencji, w których przy pomocy broni stacjonarnej musimy odpierać zmasowane ataki wrogów.

Przejmując kontrolę nad Księciem będziemy walczyć ponownie z doktorem Protonem, który postanowił przywołać obcych na ziemię. W tym celu wspomniany jegomość zrzucił bombę atomową na Las Vegas i przejął bazę wojskową Strefa 51. Do eksterminacji napotkanych przeciwników wykorzystamy karabin M16, wyrzutnie rakiet, śrutówkę oraz piłę łańcuchową. Nie będziemy eksplorować świata gry wyłącznie na piechotę, gdyż do naszej dyspozycji zostaną oddane rozmaite pojazdy - samochody ciężarowe, jeepy, motocykle oraz łodzie.