Gra nowa, zafoliowana.

Duke Nukem Forever to kolejna część serii gier akcji ukazanych z perspektywy pierwszej osoby, traktujących o przygodach Duke'a, silnego i uwielbiającego piękne kobiety księcia. Gracz kieruje postacią tytułowego bohatera, a jego zadaniem jest przemierzanie świata gry i eliminacja napotkanych wrogów, m.in. świń w mundurach, Octabrainów czy potężnych bossów.

Akcja toczy się w rozmaitych lokacjach, takich jak miasta, kaniony, pustynie czy fabryki. Postać przemieszcza się na własnych nogach lub za pomocą różnych pojazdów. Użytkownik ma do dyspozycji również szereg broni, np. pistolety, strzelby, karabiny maszynowe, rękawice wystrzeliwujące rakiety, zmniejszacz wrogów, zdalnie detonowane ładunki wybuchowe czy karabin snajperski. Każda z tych broni ma dużą siłę rażenia.

Duke posiada wskaźnik życia i ego. Jeśli któryś z nich spadnie do zera, bohater ginie. Postać może wchodzić również w interakcję z otoczeniem. Ma więc przykładowo możliwość rozbicia szyby, lustra, rozbicia ściany, a nawet pisania flamastrem i korzystania z pisuaru. Humor i dialogi Duke'a utrzymane są w stylu, który panował w poprzednich częściach serii.