Na niebie zapłonęła spadająca gwiazda, zwiastując odrodzenie dawno zapomnianego zła i wzywając śmiertelnych bohaterów, by znów chwycili za broń.

W Diablo III gracze wcielają się w postać jednego z pięciu bohaterów - barbarzyńcy, szamana, czarownika, mnicha lub łowcy demonów - i ruszają do emocjonującej walki z nieprzebranymi legionami zła. W trakcie epickiej wyprawy, której celem jest uwolnienie Sanktuarium od wypaczającej mocy Płonących Piekieł, gracze odwiedzą różnorodne i niebezpieczne krainy, nabiorą doświadczenia i umiejętności oraz zdobędą artefakty o niewiarygodnej potędze. Spotkają także kluczowe postacie, które dołączą do nich w boju lub wesprą ich na różne sposoby.

Diablo III było od podstaw tworzone w taki sposób, by w pełni wykorzystywać funkcjonalność platformy Battle.net, która zapewnia wydajne narzędzia w zakresie dobierania graczy i komunikacji, co pozwala poszukiwaczom przygód łatwo i wygodnie łączyć się w grupy w trybie współpracy. Battle.net gwarantuje także bezpieczną infrastrukturę dla domu aukcyjnego Diablo III, pełnego różnych opcji targowiska, na którym bohaterowie Sanktuarium mogą wymieniać swoje wywalczone w pocie czoła skarby. W domu aukcyjnym gracze będą mogli sprzedawać i kupować za złoto z gry broń, pancerze i inne cenne przedmioty. Oprócz tego, gracze będą mieli także możliwość odbierania płatności za przedmioty sprzedane w domu akcyjnym w prawdziwej walucie, którą będą mogli zasilić Saldo Battle.net i wykorzystać do zakupu różnych cyfrowych produktów w serwisie Battle.net, w tym przedmiotów z domu aukcyjnego Diablo III. W większości regionów będzie można także wypłacić środki uzyskane ze sprzedaży przedmiotów przy użyciu serwisów obsługiwanych przez podmioty zewnętrzne, jak np. PayPalTM.