Fabuła gry Diablo III przedstawia się następująco: od zabicia Mefisto, Diablo i Baala minęło dwadzieścia lat. Właściwe wydarzenia rozpoczynają się wówczas, gdy Deckard Cain odwiedza zrujnowaną katedrę w Tristram, a w miejsce, w którym ongiś pojawił się sam Diablo, z nieba spada kometa. Tym samym przywołane zostają nowe demony, którym będziemy musieli stawić czoła.

Diablo III oddaje do dyspozycji użytkowników możliwość stworzenia swojej własnej postaci, wybrania jej płci oraz jednej z pięciu klas, w tym Barbarzyńcy, Wizarda, Monka, Łowcy Demonów oraz Witch Doctora. Każda z nich charakteryzuje się odmiennym stylem walki oraz unikatowym zestawem możliwości i zdolności.

Diablo III, podobnie jak poprzednie części serii, pozwala obserwować rozgrywkę z perspektywy rzutu izometrycznego. Gra posiada zdecydowanie lepszą grafikę niż Diablo II, ponieważ bazuje na zupełnie nowej technologii, wykorzystanej przy produkcji Starcrafta II. Oprócz trybu dla pojedynczego gracza dostępna jest także kooperacja.