W trzeciej odsłonie Diablo wracamy do świata Sanktuarium, aby jeszcze raz zmierzyć się z siłami ciemności i tytułowym demonem. Gra rozpoczyna się w dwadzieścia lat po wydarzeniach znanych z Diablo II, w którym grupa herosów zatriumfowała nad złem. Na katedrę w Tristram spada tajemnicza kometa, która rozbudza spoczywające w niej piekielne zastępy. Świat Sanktuarium potrzebuje więc nowych bohaterów: do akcji wkraczają barbarzyńca, czarownik, mnich, szaman i łowca demonów. Każdy z nich dysponuje własnym tłem fabularnym. Ponadto, Blizzard rozbudował opowiadaną w grze historię i uczynił ją ważniejszym elementem rozgrywki, m.in. poprzez dodanie znajdowanych w świecie gry krótkich wpisów do dziennika podróży oraz krótkich przerywników w poszczególnych aktach, stylizowanych na zapiski bohaterów.

Diablo III to gra akcji RPG, w której wcielamy się w jednego z wymienionych bohaterów – lub bohaterek – i przemierzamy obszerne krainy, podzielone na cztery akty. Podczas podróży wykonujemy zadania zlecane przez mieszkańców świata bądź losowo pojawiające się w grze, a także walczymy z hordami przeciwników. Każda z postaci operuje innym systemem energii, dysponuje unikalnym zestawem umiejętności i może używać wybranych rodzajów broni.

Twórcy ze studia Blizzard nie poprzestali na wprowadzeniu nowych klas postaci i urozmaiceniu systemu rozwoju i modyfikowania zdolności. W Diablo III pojawia się wiele innych pomysłów: system towarzyszy (pomagających w grze solowej), setki osiągnięć motywujący gracza do dalszej zabawy, funkcja „Siły potworów”, pozwalająca na dostosowanie poziomu trudności do własnych preferencji, a także wiele losowo generowanych wydarzeń.

Ponadto zmieniono interfejs zarządzania postacią, walkę uczyniono bardziej dynamiczną oraz poprawiono sterowanie. Ważnymi elementami Diablo III pozostają: ogromna liczba przedmiotów, jakie można znaleźć podczas gry, mnóstwo typów wrogów, dziesiątki minibossów oraz losowo generowane podziemia.

Blizzard rozbudował systemy sieciowe w swojej produkcji. W Diablo III można w łatwy sposób dołączyć się do gier innych ludzi lub wybrać się ze znajomymi na wspólną wyprawę.