Cztery lata przyszło czekać fanom gry Diablo na jej pełnoprawny sequel. Zespół deweloperski studia Blizzard North pod kierunkiem Davida Brevika, Erica Sextona oraz Ericha i Maksa Schaeferów zdecydował się zachować mroczny klimat oryginału, implementując równocześnie szereg zmian i nowości w mechanice rozgrywki.

Akcja Diablo II ponownie osadzona została w fantastycznym świecie zwanym Sanktuarium. Okazuje się, że zwycięstwo odniesione nad Panem Grozy w pierwszej części gry było tylko iluzoryczne. W rzeczywistości Diablo zdołał opętać swego pogromcę - księcia Aidana. Zyskawszy nowe siły demon zamierza wyzwolić pozostałych braci - Mefisto oraz Baala, by ostatecznie zniewolić ludzkość. Gracz kieruje poczynaniami herosa, który stara się pokrzyżować plany złych sił.

Zależnie od dokonanego już na początku zabawy wyboru, główny bohater może być amazonką, barbarzyńcą, paladynem, nekromantą lub czarodziejką. Każdy z herosów odznacza się przy tym innymi atrybutami i umiejętnościami. Inna jest również stosowana przez niego taktyka walki. Jak przystało na grę RPG, wraz z postępami w rozgrywce, postać zdobywa doświadczenie i rozwija posiadane zdolności oraz współczynniki psycho-fizyczne.