Pewnego dnia życie bohatera całkowicie się zmienia - do głównej siedziby laboratorium wdziera się oddział sił specjalnych i urządza prawdziwą rzeź. W dodatku atak ten umożliwiły plany budynku sporządzone własnoręcznie przez Jensena. Sam Adam zostaje poważnie ranny i zapada w śpiączkę. Po przebudzeniu mężczyzna odkrywa, że został uratowany dzięki licznym operacjom i biomechanicznym modyfikacjom ciała. Wstęp, do momentu wspomnianej rzezi, jest interaktywny, bierzemy w nim udział i widzimy całą akcję na własne oczy. Po powrocie do zdrowia na Adama czeka skomplikowana intryga do rozwiązania.

Twórcy gry postarali się wyeliminować większość aspektów Deus Ex: Invisible War, na które narzekali fani pierwowzoru – przykładem może być jeden typ amunicji dla wszystkich broni. Jednocześnie zachowano cztery charakterystyczne cechy serii – skradanie się, hakowanie, interakcje z innymi ludźmi oraz walkę. To oznacza, że w roli Jensena możemy podejść na kilka sposobów do praktycznie każdej sytuacji. Do elitarnego klubu dostaniemy się przekupując bramkarza, zabijając go, zakradając się lub łamiąc szyfr w drzwiach na zaplecze. Oczywiście nasze umiejętności są uzależnione od posiadanych wszczepów – jedna postać nie może specjalizować się we wszystkich dziedzinach, więc gracz musi dokonać wyboru według własnych upodobań.

Zrealizowanie powyższych pomysłów wymagało zastosowania kilku systemów. W przypadku skradania się możemy więc chować się za przeszkodami (wtedy oglądamy akcję z widoku TPP), korzystać z kamuflażu optycznego, ogłuszać przeciwników, a nawet przenosić ich ciała. Podczas walki korzystamy z najróżniejszych broni, które oczywiście da się w łatwy sposób podrasować. Sporym urozmaiceniem są też wszczepy zwiększające siłę bohatera – dzięki temu może on przebić ścianę i znokautować wroga stojącego za nią.