Dead Space 3 rzuca nas na Tau Volantis - lodową planetę, gdzie Issac Clarke (po ucieczce ze Sprawl), wraz z sierżantem Johnem Carverem, mają zamiar powstrzymać zarazę nekromorfów raz na zawsze.

Chociaż gra zachowuje swoje kluczowe elementy, takie jak utrzymany w holograficznej konwencji interfejs czy potrzeba strategicznego rozczłonkowywania przeciwników, rozgrywka poddana została gruntownej renowacji. Widoczne jest silne odejście w stronę produkcji bardziej wypełnionej akcją, aniżeli strachem i ciągłym zaszczuwaniem gracza.

Zaimplementowany system kooperacji drop-in/drop-out (umożliwiający drugiemu graczowi „wskoczenie” do rozgrywki w dowolnym momencie) zapewnia zupełnie odmienne doświadczenia podczas rozgrywki – grając samotnie pozbawieni jesteśmy obecności Carvera nie tylko podczas gry, ale i również w przerywnikach filmowych. Co więcej, sytuacje, w których znajduje się jedna postać, mogą okazać się zgoła odmienne od tarapatów, w które wpadnie druga.

Poza wspomnianą kampanią dla pojedynczego gracza, którą rozegrać można we współpracy z drugą osobą (na podzielonym ekranie bądź przez Internet), Dead Space 3 nie posiada żadnego innego trybu rozgrywki przez sieć. 

Nowością dla serii jest również możliwość wykonania uniku czy ukrycia się za osłonami terenowymi, a skorzystanie z inżynierskich umiejętności Clarke’a przy Weapons Bench, umożliwia nie tylko tworzenie narzędzi mordu ze znajdowanych podczas kampanii części, ale również łączenie dwóch broni w jedną.