W trzeciej części Dead Space ponownie wcielamy się w postać Issaca Clarke’a – inżyniera zakutego w pancerz RIG (Resorce Intergration Gear), walczącego z plagą nekromorfów.Dead Space 3 rzuca nas na Tau Volantis - lodową planetę, gdzie Issac Clarke (po ucieczce ze Sprawl - stacji orbitującej nad największym księżycem Saturna, Tytanem), wraz z sierżantem Johnem Carverem (nową postacią w uniwersum), mają zamiar powstrzymać zarazę nekromorfów raz na zawsze.
Poza wspomnianą kampanią dla pojedynczego gracza, którą rozegrać można we współpracy z drugą osobą (na podzielonym ekranie bądź przez Internet), Dead Space 3 nie posiada żadnego innego trybu rozgrywki przez sieć. Znany z drugiej części serii tryb Multiplayer, w którym to gracze wcielają się w zainfekowanych po jednej, a w ochronę stacji Sprawl po drugiej stronie, nie pojawia się w kontynuacji.
Nowością dla serii jest również możliwość wykonania uniku czy ukrycia się za osłonami terenowymi, a skorzystanie z inżynierskich umiejętności Clarke’a przy Weapons Bench, umożliwia nie tylko tworzenie narzędzi mordu ze znajdowanych podczas kampanii części, ale również łączenie dwóch broni w jedną. Piękną oprawę graficzną ponownie gwarantuje autorski silnik studia, Visceral Engine.