W trzeciej części Dead Space ponownie wcielamy się w postać Issaca Clarke’a – inżyniera zakutego w pancerz RIG (Resorce Intergration Gear), walczącego z plagą nekromorfów (ludzi zarażonych przez nieznanego, kosmicznego wirusa) za pomocą zdobycznych, często improwizowanych broni, będących bardziej jego narzędziami pracy, niż faktycznym orężem.

Dead Space 3 rzuca nas na Tau Volantis - lodową planetę, gdzie Issac Clarke (po ucieczce ze Sprawl - stacji orbitującej nad największym księżycem Saturna, Tytanem), wraz z sierżantem Johnem Carverem (nową postacią w uniwersum), mają zamiar powstrzymać zarazę nekromorfów raz na zawsze.

Chociaż gra zachowuje swoje kluczowe elementy, takie jak utrzymany w holograficznej konwencji interfejs czy potrzeba strategicznego rozczłonkowywania przeciwników (możliwe jest odstrzelenie każdej kończyny czy głowy), rozgrywka poddana została gruntownej renowacji. Widoczne jest silne odejście w stronę produkcji bardziej wypełnionej akcją, aniżeli strachem i ciągłym zaszczuwaniem gracza.