W trzeciej części Dead Space ponownie wcielamy się w postać Issaca Clarke’a – inżyniera zakutego w pancerz RIG (Resorce Intergration Gear), walczącego z plagą nekromorfów (ludzi zarażonych przez nieznanego, kosmicznego wirusa) za pomocą zdobycznych, często improwizowanych broni, będących bardziej jego narzędziami pracy, niż faktycznym orężem.
Dead Space 3 rzuca nas na Tau Volantis - lodową planetę, gdzie Issac Clarke (po ucieczce ze Sprawl - stacji orbitującej nad największym księżycem Saturna, Tytanem), wraz z sierżantem Johnem Carverem (nową postacią w uniwersum), mają zamiar powstrzymać zarazę nekromorfów raz na zawsze.
Chociaż gra zachowuje swoje kluczowe elementy, takie jak utrzymany w holograficznej konwencji interfejs czy potrzeba strategicznego rozczłonkowywania przeciwników (możliwe jest odstrzelenie każdej kończyny czy głowy), rozgrywka poddana została gruntownej renowacji. Widoczne jest silne odejście w stronę produkcji bardziej wypełnionej akcją, aniżeli strachem i ciągłym zaszczuwaniem gracza.
Zaimplementowany system kooperacji drop-in/drop-out (umożliwiający drugiemu graczowi „wskoczenie” do rozgrywki w dowolnym jej momencie), również nie stanowi ukłonu w stronę pierwszej części serii, mającej najwięcej wspólnych mianowników z gatunkiem survival horroru, jednak zapewnia zupełnie odmienne doświadczenia podczas rozgrywki – grając samotnie pozbawieni jesteśmy obecności Carvera nie tylko podczas gry, ale i również w przerywnikach filmowych. Co więcej, sytuacje, w których znajduje się jedna postać, mogą okazać się zgoła odmienne od tarapatów, w które wpadnie druga (kiedy Issac walczy o wyswobodzenie Carvera z halucynacji narzuconej przez zainfekowanych, ten odpierać musi ataki wyimaginowanych przeciwników).
Poza wspomnianą kampanią dla pojedynczego gracza, którą rozegrać można we współpracy z drugą osobą (na podzielonym ekranie bądź przez Internet), Dead Space 3 nie posiada żadnego innego trybu rozgrywki przez sieć. Znany z drugiej części serii tryb Multiplayer, w którym to gracze wcielają się w zainfekowanych po jednej, a w ochronę stacji Sprawl po drugiej stronie, nie pojawia się w kontynuacji.
Nowością dla serii jest również możliwość wykonania uniku czy ukrycia się za osłonami terenowymi, a skorzystanie z inżynierskich umiejętności Clarke’a przy Weapons Bench, umożliwia nie tylko tworzenie narzędzi mordu ze znajdowanych podczas kampanii części, ale również łączenie dwóch broni w jedną. Piękną oprawę graficzną ponownie gwarantuje autorski silnik studia, Visceral Engine. Tym razem udowadnia jednak, że poza chłodnym, szaroburym metalem statków kosmicznych, monotonią korytarzy miast zawieszonych nad księżycami czy czernią kosmicznej próżni zdolny jest również do wytworzenia równie chłodnej, lecz tym razem orzeźwiającej zamieci śnieżnej, silnie kojarzącej się z serią Lost Planet.
