Po wybudzeniu w mrocznym i nieznanym miejscu , bohater części pierwszej gry - Isaac Clare, znów znajduje się w samym środku inwazji nekromophów. Otoczony rozdzierającymi wrzaskami nieumarłych stworzeń i mrożącymi krew w żyłach echem odległych, nieznanych odgłosów Isaac przedzierać się będzie przez zupełnie nową kosmiczną instalację „The Sprawl”. Mając na wyposażeniu nowy, zmyślny arsenał do eksterminacji kosmicznych potworów przeżyjemy kolejny, jeszcze bardziej przerażający horror w świecie Dead Space.