Od pierwszego kontaktu z tajemniczym obeliskiem o nazwie Marker (Znak) i znajdującymi się pod jego wpływem Necromorphami mijają trzy lata. Po długiej podróży Isaac Clarke ląduje w mieście zwanym Sprawl. Historia tego miejsca przypomina to, co za sprawą gorączki złota stało się udziałem niezliczonych mieścin na świecie. Na Tytanie (jednym z księżyców Saturna) wiele lat temu wykryto bogate złoża cennych minerałów. W celu ich wydobycia powstała osada górnicza, która potem rozrosła się do rozmiarów miasta.

W czasie eksploracji stacji zwiedzamy dzielnice zamieszkane zarówno przez najbogatszych, prominentnych mieszkańców – w tym zapewne członków rządu oraz kościoła Unitologów, jak i biedotę. W trakcie wyprawy przemierzamy obszary publiczne (centra handlowe, kościoły, szkoły) oraz lokacje zajmowane przez korporacje i wspomniane już organa polityczne. Wbrew nadziejom także tutaj Isaaca dopada przeznaczenie. O ile jednak w „jedynce” trafialiśmy na pokład statku całkowicie opanowanego przez wroga, o tyle na Sprawl jesteśmy świadkami tego, jak zaraza rozpoczyna swój śmiertelny bieg i w jak zastraszającym tempie się rozwija, pochłaniając kolejne obszary stacji.

W Dead Space 2 zmianom poddano m.in. postać samego Isaaca oraz strukturę świata gry, który składa się teraz ze znacznie większej liczby pomieszczeń otwartych. O ile w części pierwszej Isaac był protagonistą o bliżej nieokreślonych cechach – nigdy się nie odzywał i niemal nie wyrażał emocji – o tyle w kontynuacji pełni rolę weterana i autorytetu, mogącego pochwalić się sukcesami w walce z kosmicznymi mutantami. Clarke ma również znacznie większy wpływ na rozwój fabuły i jednocześnie z trudnością rozróżnia granicę pomiędzy rzeczywistością a nawiedzającymi go halucynacjami.

Twórcy zdecydowali się ponadto na zwiększenie dynamizmu walk oraz uzupełnienie bestiariusza o kilku nowych przeciwników, wśród których nie zabrakło działających w grupach nekro-dzieci, prześladujących Isaaca Stalkerów czy potworów plujących kwasem. Nekromorfy zabijamy zarówno przy użyciu doskonale znanych odmian uzbrojenia, jak i zupełnie nowych rodzajów broni. Do tej drugiej kategorii możemy zaliczyć między innymi potrafiącego przybijać wrogów do ścian Javelin Guna czy karabin Seeker Rifle, który jest niezwykle skuteczny w likwidowaniu potworów z dużych odległości.

Znacznie rozszerzono możliwości interakcji z otoczeniem oraz poprawiono sterowanie. Dzięki temu Isaac może teraz używać kończyn oderwanych potworom jako broni ciskanej za pomocą telekinezy.

Nowością w Dead Space 2 jest multiplayer, w którym możemy wcielić się zarówno w ludzi jak i Nekromorfy. W tym pierwszym przypadku dołączamy do drużyny służb bezpieczeństwa uzbrojonej w wymyślne zabawki oraz bronie i próbujemy wypełnić cele danego trybu gry. W roli potworów musimy przeszkodzić żołnierzom za pomocą zróżnicowanych zdolności. Każdy z czterech typów Nekromorfów do wyboru działa i atakuje w inny sposób.