Gra podejmuje wątki pierwszej części, opowiadającej o wirusie zamieniającym ludzi w zombie, który po raz pierwszy ujawnił się w miasteczku Willamete w amerykańskim stanie Kolorado. Tym razem, w kilka lat po wydarzeniach znanych z pierwowzoru, tajemnicza choroba rozprzestrzeniła się na całe Stany Zjednoczone, obejmując między innymi Fortune City, czyli miasto żyjące z hazardu i innych uciech, przypominające swym charakterem prawdziwe Las Vegas. Wcielamy się w postać Chucka Greena, byłego mistrza zawodów motocrossowych, który wyrusza do Fortune City z zamiarem odnalezienia lekarstwa dla swojej zainfekowanej córeczki. 

Nasz bohater ponownie musi zmierzyć się z hordami żywych trupów, których niejednokrotnie na ekranie widocznych jest nawet kilka tysięcy. Aby poradzić sobie z takimi masami wrogów, autorzy udostępnili zupełnie nowe bronie oraz elementy otoczenia. Tytuł charakteryzuje się bowiem tym, że walczyć możemy praktycznie wszystkim co znajdziemy – zarówno mieczem, ale i doniczką, znalezionymi u jubilera niezbyt skutecznymi diamentami, czy chociażby wyrwanym naprędce automatem do gry w jednorękiego bandytę.

Nowością w Dead Rising 2 jest możliwość projektowania dziwacznych wynalazków, czyniąc z nich skuteczne narzędzia mordu. Możemy między innymi doczepić dwie piły łańcuchowe do wiosła, wsadzić granat do piłki futbolowej czy wyposażyć wózek inwalidzki w działka maszynowe. Dead Rising 2 to przede wszystkim dobra zabawa – twórcy ponownie podeszli do tematyki zombie z przymrużeniem oka. Musimy więc walczyć z różnorodnymi przeciwnikami, czy raczej ludźmi zamienionymi w potwory. Z racji nowego miejsca akcji, parodiującego na swój sposób znane Las Vegas, mamy do czynienia między innymi z przemienionymi w nieumarłych krupierami, tancerkami rewiowymi i wieloma innymi typami wrogów.