Akcja gry zaczyna się trzy lata po wydarzeniach, których świadkami byliśmy w pierwszej części. Przez ten czas obcy zadbali, by znaczna część naszej planety przeobraziła się w pole bitewne. Największe miasta świata, takie jak Rio de Janeiro, Londyn czy Tokio, stały się wyludnionymi ruinami, których ulicami władają sondy obcych, a niebo nad nimi patrolują masywne statki kosmiczne. Gracz zostaje rzucony w samo serce zrujnowanego Nowego Jorku, gdzie musi stawić czoło nie tylko potworom z innej planety, ale również wrogo nastawionym żołnierzom C.E.L.L.

Podobnie jak w przypadku części pierwszej, Crysis 2 od innych gier FPS odróżnia duża swoboda działania. W czasie zabawy przemierzamy rozbudowane lokacje, które powalają na zastosowanie wielu różnorodnych taktyk. Tym razem jednak twórcy zdecydowali się zrezygnować z ogromnych i otwartych poziomów na rzecz bardziej zwartych miejscówek. Powodem jest położenie znacznie większego nacisku w grze na fabułę. Jej przebieg śledzimy nie tylko dzięki scenkom przerywnikowym, ale również poprzez konwersacje między postaciami.

W porównaniu z pierwszą częścią spore zmiany zaszły w sposobie funkcjonowania nanoskafandra. Tym razem sposób jego działania jest nieco inny, do wyboru mamy dwa główne tryby: cloak (niewidzialność) i armor (zwiększenie odporności na obrażenia). Oprócz tego działają jeszcze dwie dodatkowe moce, znane z pierwowzoru: superbieg i superskok. Są one pasywne, co oznacza, że uruchamiają się automatycznie same, gdy przyciśniemy klawisz odpowiedzialny za bieg lub skok. Właściwości kombinezonu można usprawniać za pomocą tzw. nanokatalizatorów, które zbiera się z ciał zabitych obcych.