Akcja Crimson Skies rozgrywa się w roku 1937, a jej głównym bohaterem jest Nathan Zachary. Odważny pilot, weteran wojenny przewodzi gangowi Fortune Hunters. Kieruje się przy tym „janosikową” zasadą łupienia tylko złych i bogatych, a pięknym niewiastom zawsze śpieszy z pomocą.

Fabuła gry wzorowana jest na filmach przygodowych z lat 30. ubiegłego wieku, choć producent nie ukrywa inspiracji także nowszymi obrazami jak Piraci z Karaibów. W głównej kampanii gracze mają okazję zwiedzić kilka ciekawych zakątków Ameryki, w tym Nowy Jork, Kubę i Hollywood.