Rozgrywka w Mind over Mutant przypomina mocno tę znaną z wcześniejszej odsłony – Crash of the Titans. Nadal przez dużą jej część skupiamy się na ujarzmianiu potworów i używaniu ich zdolności oraz siły. Nowością jest możliwość chowania ulubionych kreatur do kieszeni, w celu skorzystania z nich w wybranym przez nas momencie. Gra wymaga odpowiedniego użycia zdolności, które posiadają monstra – można je także ulepszać. Dla przykładu, jeśli Crash chce przejść przez jezioro, to wykorzystuje zdolność zamrażania wody, którą ma jakiś potwór.

Główny bohater również nabył kilka nowych zdolności. Tak jak jamraj pasiasty – jego odpowiednik z realnego świata - wreszcie nauczył się kopać w ziemi w poszukiwaniu poukrywanych bonusów. Umie też wspinać się po pionowych powierzchniach i skakać od jednej ściany do drugiej omijając przy tym przeszkody. W czasie walki natomiast może użyć uników i kontrataków, które zadają dodatkowe obrażenia przeciwnikom.

Crash Bandicoot: Mind Over Mutant zawiera też tryb kooperacji, w którym jako towarzyszka Crasha pojawia się po raz pierwszy jego siostra – Coco. Dzięki niej rozgrywka wieloosobowa jest przystępniejsza dla przedstawicielek płci pięknej.