Akcja gry rozpoczyna się już w XXI wieku. Pozbawione silnego przywództwa Bractwo podzieliło się na mniejsze frakcje, natomiast kierowane przez generała Salomona GDI przynajmniej pozornie kontroluje pokój na świecie. Nic jednak nie trwa wiecznie, zwłaszcza kiedy okazuje się, że największy wróg ludzkości, charyzmatyczny przywódca starego Bractwa o imieniu Kane nie zginął w ruinach swojej Świątyni. Wskutek działań tego ostatniego rozpętuje się kolejny konflikt, który raz na zawsze zadecyduje o przyszłości Ziemi, nękanej przy okazji przez nadmierne rozprzestrzenianie się Tiberium.