Misje, składające się na kampanię główną, cechują się dużą różnorodnością - od policyjnych nalotów, poprzez ochronę świadków i zadania pod przykrywką, a na samochodowych pościgach skończywszy. Jak przystało na FPS w westernowej stylistyce, twórcy Call of Juarez: The Cartel postarali się o odpowiednio duży arsenał dostępnej broni palnej, wśród której są m.in. pistolety, karabiny maszynowe, karabiny snajperskie, a nawet pociski przeciwlotnicze. Nie zabrakło również walk na pięści oraz możliwości stawiania zasłony z ognia i flankowania przeciwników, korzystania z trybu koncentracji (powodującego spowolnienie czasu) czy efektownego oczyszczania pomieszczeń z wrogów.