Zadaniem tria stróżów prawa jest schwytanie przywódcy niebezpiecznego kartelu. Podążając jego tropem bohaterowie gry przemierzają Kalifornię, Arizonę i Nowy Meksyk, by dotrzeć do tytułowego Juarez w Meksyku. Każdy z nich ma przy tym własne motywy działania i problemy, z którymi musi się zmierzyć. Dzięki temu wcielając się w różnych bohaterów gracze mają okazję zobaczyć historię w nieco innym świetle. Różne są też zakończenia gry.

Misje, składające się na kampanię główną, cechują się dużą różnorodnością - od policyjnych nalotów, poprzez ochronę świadków i zadania pod przykrywką, a na samochodowych pościgach skończywszy. Jak przystało na FPS w westernowej stylistyce, twórcy Call of Juarez: The Cartel postarali się o odpowiednio duży arsenał dostępnej broni palnej, wśród której są m.in. pistolety, karabiny maszynowe, karabiny snajperskie, a nawet pociski przeciwlotnicze. Nie zabrakło również walk na pięści oraz możliwości stawiania zasłony z ognia i flankowania przeciwników, korzystania z trybu koncentracji (powodującego spowolnienie czasu) czy efektownego oczyszczania pomieszczeń z wrogów.

Przed przystąpieniem do kampanii musimy wybrać jednego z 3 bohaterów, którego poczynaniami pokierujemy do samego końca zabawy. Losy poszczególnych postaci będą krzyżować się podczas misji, dzięki czemu będziemy mogli wziąć udział w wydarzeniach, obserwując je z różnych punktów widzenia. Poza opcją rozgrywki solo gra oferuje również możliwość zabawy wieloosobowej, w tym w trybie kooperacji dla trzech graczy."