Akcja kampanii jednoosobowej ma miejsce po wydarzeniach z Call of Duty 4: Modern Warfare, gdy ultranacjonaliści zdobywają władzę w ogarniętej wojną domową Rosji.
Masakra na lotnisku w Moskwie staje się dla nich pretekstem do wypowiedzenia wojny Stanom Zjednoczonym. Walki toczą się między innymi w Afganistanie, Rio de Janeiro, na terenie USA i Rosji. Oprócz kampanii dostępne są tryb kooperacji polegający na zaliczaniu misji przez kilka osób oraz rozbudowany tryb rozgrywki wieloosobowej, oparty podobnie jak w pierwowzorze na systemie nagród i punktach doświadczenia.